알츠하이머병은 단순히 아밀로이드 베타(Aβ)라는 단백질이 쌓이는 질환이 아닙니다. 신경세포의 과활성화, 시냅스 손실, 염증 반응이 서로 얽히며 질병을 악화시키는 악순환이 지속되죠. 최근 국내 연구팀이 이 악순환의 핵심 고리를 찾아냈다는 소식이 전해졌습니다. 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 정원석 부연구단장 팀이 알츠하이머병 진행을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절 유전자 ‘ERBB4’를 규명한 것입니다. 이 연구 결과는 세계 최고 권위 학술지 네이처에 게재되며 학계의 이목을 끌었습니다.
목차
알츠하이머병 진행 과정에서 드러난 문제점
알츠하이머병은 기억력과 인지기능이 점진적으로 저하되는 대표적인 퇴행성 뇌질환입니다. 뇌 속에 아밀로이드 베타(Aβ)가 비정상적으로 축적되며 플라크를 형성하는 것이 주요 특징으로 알려져 있었습니다. 하지만 질병이 진행되면서 Aβ 축적뿐만 아니라 신경회로의 과도한 흥분, 시냅스 손실, 주변 교세포의 염증반응 등 다양한 병리 증상이 함께 나타납니다.
이들 병리 증상이 서로 영향을 주며 질병을 악화시킨다는 것은 오래전부터 제기되어 왔지만, 그 악순환을 시작하고 유지하는 핵심 요인은 정확히 밝혀지지 않았습니다. 실제로 기존의 Aβ 항체 치료제는 뇌 속 독성 물질을 줄일 수 있었지만 환자의 인지 기능 개선 효과는 제한적이었습니다. Aβ가 촉발한 다른 병리가 이미 악순환을 형성한 뒤에는 단순히 Aβ만 제거해서는 근본적인 치료가 어렵다는 분석이 계속 나왔던 이유입니다.
ERBB4 유전자, 악순환의 핵심 조절자로 떠오르다
연구팀은 인지 저하가 나타나기 전인 알츠하이머병 초기 단계부터 나타나는 신경회로의 활성도 변화와 시냅스 불균형에 주목했습니다. 신경세포는 뇌 회로를 자극하는 흥분성 신경세포와 반대로 억누르는 억제성 신경세포로 나뉘는데, 병에 걸린 쥐의 해마를 분석한 결과 흥분성 신경세포는 과도하게 활성화되고 억제성 신경세포의 활성은 떨어지는 것이 확인되었습니다.
또한 주변에서 신경세포에 영양분을 공급하거나 불필요한 시냅스를 제거하는 별아교세포와 미세아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거하고 억제성 시냅스는 적게 제거하면서 신경회로의 불균형을 더욱 가속화했습니다. 연구팀은 실험을 통해 인위적으로 신경세포의 활성을 높이면 시냅스가 많이 제거되고, 활성을 줄이면 덜 제거되는 현상을 확인했습니다. 시냅스 불균형의 근본 원인이 바로 신경세포의 비정상적인 활성 상태라는 뜻입니다.
그렇다면 무엇이 이 비정상적인 과활성화를 유발하는 것일까요? 연구팀은 알츠하이머병에 걸린 쥐의 뇌를 분석한 결과, 정상 뇌의 억제성 신경세포에 존재하던 ERBB4 수용체가 일부 흥분성 신경세포 집단에서 비정상적으로 증가한 것을 발견했습니다. 연구팀은 이런 신경세포를 ‘초기 반응성 흥분성 신경세포(EREN)’라고 명명하고, ERBB4 유전자를 이 모든 병리 현상을 조절하는 상위 핵심 인자로 특정했습니다.
ERBB4 제거, 병리 증상 완화를 넘어 근본 치료의 가능성
ERBB4는 세포막에서 외부 신호를 감지해 세포 성장과 분화, 신경세포 기능 등을 조절하는 수용체 단백질입니다. 연구팀이 알츠하이머병에 걸린 쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 유전자를 선택적으로 제거하자 흥분성 신경세포의 활성이 낮아지고, 동시에 일부 억제성 신경세포의 활성이 회복되었습니다. 비정상적인 시냅스 제거와 염증반응도 완화되었으며, Aβ 플라크 형성 면적과 수도 절반 수준으로 감소했습니다.
추가 실험 결과 기억력과 공간인지 능력도 건강한 쥐만큼은 아니지만 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 반대로 정상 쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 유전자를 인위적으로 발현시키자, Aβ 플라크가 전혀 없는 상태에서도 신경회로가 지나치게 흥분하며 시냅스 불균형, 염증반응 등 알츠하이머병과 동일한 병리가 관찰되었습니다. 즉 ERBB4가 증가하면 세포 성장과 대사 등을 조절하는 ‘mTOR’ 신호전달 체계가 과도하게 활성화되면서 주변으로 병리가 확산된다는 사실도 확인되었습니다.
이 연구는 악순환의 직접적인 중심이 흥분성 신경세포의 과활성화이며, 이를 유발하는 ERBB4 발현 변화가 여러 병리의 연쇄적 진행을 촉진하는 상위 조절 인자라는 사실을 입증한 성과입니다. ERBB4를 제거하면 신경세포의 과활성화가 사라지면서 Aβ 플라크를 만드는 근본적인 능력 자체가 떨어지는 것이죠. 물론 Aβ 축적이 ERBB4 발현 증가의 시작점이고 이후 순환고리가 형성되는 것이기 때문에, Aβ가 단순한 부산물이라는 의미는 아닙니다. Aβ가 구체적으로 어떤 메커니즘을 통해 ERBB4 유전자 발현을 촉발하는지 규명하는 것이 후속 연구 과제로 남아 있습니다.
인간 뇌 조직에서도 확인된 가능성
이번 연구 결과가 인간에게 적용될 가능성도 열려 있습니다. 알츠하이머병 환자 446명의 뇌 조직 분석 데이터에서도 흥분성 신경세포 내 ERBB4 발현이 유의미하게 증가한 것이 확인되었습니다. 특히 발현량이 클수록 Aβ 플라크 축적이 많고 인지기능 저하도 심각한 것으로 나타났습니다. 이는 ERBB4 과발현이 알츠하이머병 병리를 연결하는 공통 조절 인자로 작용한다는 강력한 증거입니다.
현재 연구팀은 약 5년 전 창업한 기업 ‘일리미스 테라퓨틱스’와 함께 ERBB4 치료제 개발을 협력하고 있습니다. 이번 연구 성과는 회사와 함께 관련 특허를 출원한 상태입니다. 다만 실제 약물 치료에서는 약물이 흥분성 신경세포에만 들어간다는 보장이 없습니다. 억제성 신경세포의 ERBB4 기능을 보존하면서 부작용 없이 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 효과적으로 억제할 수 있는 물질을 찾는 것이 중요합니다. 연구팀은 후보물질의 독성 연구를 1~2년 진행한 뒤, 효과가 확인되면 5년 안에 임상시험을 목표로 하고 있습니다.
장기적인 치료 전략으로는 Aβ를 제거하는 기존 치료와 ERBB4를 억제하는 새로운 치료를 병용하는 방식이 유망할 것으로 보입니다. ERBB4 발현 변화는 알츠하이머병의 상당히 초기 단계에서 나타나기 때문에, 향후 임상시험은 초기 환자를 우선 대상으로 진행될 가능성이 높습니다.
이번 알츠하이머 규명 연구는 질병의 근본적인 메커니즘을 이해하는데 큰 전환점이 되었습니다. 더 자세한 연구 내용은 아래 링크에서 확인할 수 있습니다.
정리하며
알츠하이머 규명 연구는 단순히 병의 진행을 늦추는 것을 넘어, 근본적인 치료의 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의미를 갖습니다. ERBB4라는 하나의 유전자가 신경세포 과활성화, 시냅스 손실, 염증 반응, Aβ 축적까지 이어지는 악순환을 통제할 수 있다는 사실은 매우 고무적입니다. 비록 실제 치료제가 개발되어 환자에게 적용되기까지는 많은 시간과 연구가 필요하겠지만, 이번 발견은 그 길을 여는 첫걸음이 될 것입니다.
하지만 ERBB4를 억제하는 치료제가 실제로 개발되기까지는 여전히 넘어야 할 산이 많습니다. 약물이 선택적으로 흥분성 신경세포에만 작용할 수 있도록 하는 기술, 임상시험에서의 안전성과 효능 검증 등이 과제로 남아 있습니다. 그럼에도 불구하고 이번 연구는 전 세계 수천만 명의 알츠하이머병 환자와 그 가족들에게 새로운 희망을 주는 중요한 이정표가 될 것입니다. 앞으로의 후속 연구가 어떻게 진행될지, 그리고 언제쯤 환자들에게 실제 도움이 될 수 있을지 기대가 큽니다.
자주 묻는 질문
Q: ERBB4 유전자를 제거하면 정상적인 신경세포 기능에도 문제가 생기지 않나요?
A: 연구팀은 정상 쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4를 제거했을 때 별다른 부작용이 확인되지 않았다고 밝혔습니다. 다만 실제 약물 치료에서는 약물이 흥분성 신경세포에만 들어간다는 보장이 없기 때문에, 억제성 신경세포의 ERBB4 기능을 보존하면서 선택적으로 억제할 수 있는 물질을 찾는 것이 핵심 과제입니다.
Q: 알츠하이머병 치료제가 언제쯤 개발될 수 있을까요?
A: 연구팀은 후보물질의 독성 연구를 1~2년 진행한 후 효과가 확인되면 5년 안에 임상시험에 착수하는 것을 목표로 하고 있습니다. 다만 임상시험과 허가 과정을 거쳐 실제 환자에게 적용되기까지는 더 많은 시간이 필요할 수 있습니다.
Q: 기존 알츠하이머병 치료제와 어떤 차이가 있나요?
A: 기존 치료제는 주로 Aβ를 제거하는 데 초점을 맞췄지만, 질병 초기에 이미 형성된 악순환을 끊지는 못했습니다. ERBB4 억제는 신경세포 과활성화라는 근본 원인을 차단하여 여러 병리 증상을 동시에 완화할 수 있어 근본적인 치료 가능성을 제시합니다. 장기적으로 Aβ 치료제와 병용하는 전략이 효과적일 것으로 기대됩니다.
